Paolo Musso si occupa di filosofia della scienza, con particolare riguardo al problema del realismo scientifico, di cui è sostenitore, contro le tendenze scettiche e relativiste oggi dominanti, e di filosofia della natura, ovvero dell'interpretazione filosofica delle scoperte della scienza naturale. I campi principali in cui ha lavorato sono le scienze del caos e della complessità, la cosmologia, la meccanica quantistica e la bioastronomia, ovvero la ricerca della vita nello spazio, compresa quella intelligente, perseguita dal programma SETI.